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Título: "BAFF and TACI Gene Expression Are Increased in Patients with
Untreated Very Early Rheumatoid Arthritis"

Autores: Rita A. Moura, Helena Canhão, Joaquim Polido-Pereira, Ana M. Rodrigues, Márcio Navalho, Ana F. Mourão, Catarina Resende, Raquel Campanilho-Marques, João Madruga Dias, José Alberto Pereira da Silva, Luis Graca, and João E. Fonseca.

The Journal of Rheumatology 2013; 40:8;
doi:10.3899/jrheum.121110

Clic aquí para acceder al artículo completo.

ABSTRACT

Objective. B cells play important roles in rheumatoid arthritis (RA). Given the beneficial effect of B cell depletion therapy in RA as well as the observed alterations in B cell subpopulations in this disease, we evaluated whether changes in the expression of genes related to B cell survival and activation were already present in patients with untreated very early RA (VERA; < 6 weeks of disease duration).

Methods. The expression of a group of B cell-related activation and survival genes was quantified in peripheral blood mononuclear cells from patients with VERA by real-time PCR and compared with untreated early RA (< 1 year), established treated RA, and other untreated early arthritis conditions. Serum B cell-activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF) was quantified by ELISA.

Results. BAFF gene expression and serum levels were highest in patients with VERA. The expression of BAFF receptor (BAFF-R) increased with disease progression, while transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI) was elevated since the first weeks of RA onset. Paired box 5 gene expression was also increased at all RA stages. Chemokine (C-X-C motif) receptor 5 was elevated only in established RA. No differences were observed in B cell maturation antigen, activation-induced cytidine deaminase, B lymphocyte-induced maturation protein, and B cell lymphoma 2 expression.

Conclusion. Disturbances in the expression of B cell-related activation and survival genes, particularly BAFF and TACI, occur from the onset of RA and precede changes in BAFF-R. These alterations can lead to the development of autoreactive B cells from the first weeks of RA onset.

The Journal of Rheumatology 2013; 40:8;
doi:10.3899/jrheum.121110


Experta invitada:
Bioq. Luciana Mas
Departamento de Biología Molecular
Hospital Privado de Córdoba

Introducción al tema:

Existe evidencia reciente que sugiere que la patología de la Artritis Reumatoidea (RA) temprana difiere de la RA establecida (Raza et al. 2005) y se han encontrado distintos patrones moleculares entre los dos grupos, lo que indica que diferentes procesos biológicos funcionan en diferentes etapas de la enfermedad (Lequerre et al. 2009).

El éxito terapéutico de la depleción de células B en la RA ha reavivado el interés en el papel de este tipo de células en la patogénesis de la dicha enfermedad.

El presente trabajo plantea de hipótesis que la biología de la célula B está desregulada en el desarrollo de la RA y este evento contribuye a la inducción y perpetuación de una respuesta inmune humoral patogénica.

Se propuso estudiar la expresión de un grupo de genes relacionados a homeostasis y sobrevida de células B como BAFF (activador de células B), Receptor BAFF, Receptor TACI, Receptor BCMA, CXCR5 (quimiotaxis), Pax 5 (diferenciación en célula plasmática), Blimp-1 (proteína de maduración inducida por linfocitos B), β2-microglobulina (activación del sistema inmune), y Bcl-2 (apoptosis).


Pacientes: los genes mencionados fueron analizados en 3 grupos independientes de pacientes con RA, representando diferentes estadios de progresión de la enfermedad:

* VERA (Very Early Rheumatoid Arthritis), n=10: Poliartritis no tratada de menos de 6 semanas de evolución. Seguimiento de 3 meses; cumplimiento de criterios ACR/EULAR para RA.

* ERA (Early Rheumatoid Arthritis), n=11: Poliartritis no tratada de menos de 1 año pero más de 6 meses de evolución. Seguimiento de 3 meses: cumplimiento de criterios ACR/EULAR para RA.

* RA (Rheumatoid Arthritis), n=21: RA establecidas tratadas con metotrexato.

Los resultados fueron comparados con:

* EA (Early Arthritis), n=9: Poliartritis no tratada de menos de 1 año de evolución que no cumplieron criterios ACR/EULAR para AR y fueron clasificadas como “otras artritis tempranas diferentes a RA”.

* Controles, n=16: individuos sanos.

Se excluyeron todos los pacientes tratados con corticosteroides y/o drogas antirreumáticas.


Métodos:

La cuantificación de la expresión génica se llevó a cabo en sangre periférica utilizando PCR en tiempo real mediante primers y sondas específicas para cada uno de los genes en estudio. La cuantificación se realizó utilizando el método comparativo, donde se relativiza la expresión del gen en estudio según la expresión de un gen constitutivo (gen: 18S rRNA).

Los niveles séricos de BAFF fueron cuantificados mediante ELISA.


Discusión:

1- Se encontró que BAFF-R estuvo significativamente incrementado en estadios tardíos de RA (ERA y RA) y que la expresión de TACI se halló elevada en todos los pacientes desde las primeras semanas de desarrollo de RA.
Estas observaciones sugieren que las alteraciones la expresión de TACI ocurren muy tempranamente en la aparición de RA y que la expresión de BAFF-R incrementa con la progresión de RA.

2- BAFF sérico y los niveles de expresión génica fueron más altos en pacientes con VERA y disminuyeron una vez establecida la enfermedad.
Durante las primeras semanas de comienzo de RA, los altos niveles de BAFF sérico pueden regular negativamente la expresión de BAFF-R sobre las células B y simultáneamente up-regular TACI. Los niveles incrementados de BAFF sérico detectados en VERA pueden contribuir al desarrollo de RA o ser producidos como consecuencia de la activación del sistema inmune.

A estadios muy tempranos, las células del sistema inmune como los neutrófilos son activados y tienen una apoptosis más demorada que a estadios mas tardíos de enfermedad. Por lo tanto, los neutrófilos activados puedan sintetizar altos niveles de mRNA de BAFF y secretar altas cantidades de proteína BAFF que en la fase establecida de enfermedad. Alteraciones en la expresión de genes asociados a sobrevida y activación de la célula B ocurren en la fase muy temprana de RA. Esto refuerza la importancia de la introducción temprana de terapias no solo anti-células B sino también anti-receptores BAFF y sus ligandos.


Limitaciones:

* El número de pacientes pertenecientes a cada uno de los grupos fue pequeño.

* El grupo EA, que fue uno de los grupos con los cuales se compararon los 3 grupos de RA a diferentes estadios, incluyó pacientes con diagnósticos muy heterogéneos (Lupus Eritematoso Sistémico (3), Espondiloartritis (2), Artritis asociada a dermatomiositis (1), Artritis asociada a Infección por HIV (1) y una Artritis no diferenciada (1). Un paciente que entró espontáneamente en remisión antes de 3 meses de seguimiento se quedó sin un diagnóstico específico y fue por lo tanto clasificado como presentación de una forma auto-limitada de poliartritis) y que podrían influenciar de alguna manera la expresión de los genes en estudio.

* Es posible que una respuesta clínica a la terapia con metotrexato en la cohorte de RA establecida, apoyada por la disminución de DAS28, eritrosedimentación, y los valores de PCR, se asocia con una disminución en el suero de BAFF y los niveles de expresión génica (asociada al tratamiento y no al curso de la enfermedad).


Conclusión:

El trabajo muestra claramente las diferencias en los niveles de expresión de los genes asociados a la sobrevida y perpetuación de la célula B en los diferentes estadios de la evolución de la enfermedad, demostrando que BAFF es un target prometedor para la terapia de la RA muy temprana. Estudios previos demostraron similares resultados utilizando los niveles de proteínas solamente, sin realizar la cuantificación génica (Moura et al. 2011). La utilización de sangre periférica, permitió obtener información acerca de la expresión sistémica de estos genes en el contexto de la enfermedad.

En la membrana sinovial inflamada de pacientes con RA se genera un microambiente con acumulación y expansión clonal de linfocitos B, formación ectópica de centros germinales, acumulación de células plasmáticas, producción local de autoanticuerpos, etc, que pueden llevar a que la expresión local de los genes en estudio sea absolutamente diferente a la expresión sistémica.


Bibliografía:

Raza K, Falciani F, et al. (2005) Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin. Arthritis Res Ther 7, R784-795.

Lequerre T, Bansard C, et al. (2009) Early and long-standing rheumatoid arthritis: distinct molecular signatures identified by gene-expression profiling in synovia. Arthritis Res Ther 11, R99.

Moura RA, Cascao R, et al. (2011) Cytokine pattern in very early rheumatoid arthritis favours B-cell activation and survival. Rheumatology 50 (2):278-82.


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