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Título: "The value of repeat kidney biopsy in
quiescent Argentinian lupus nephritis patients"

Autores: AS Alvarado, A Malvar, B Lococo, V Alberton, F Toniolo,
HN Nagaraja and BH Rovin.

Lupus 2014 23: 840 originally published online 8 January 2014
DOI: 10.1177/0961203313518625

Clic aquí para acceder al artículo completo.

Abstract:

Background: The duration of maintenance therapy after induction therapy for lupus nephritis has not been rigorously established. A common practice is to maintain immunosuppression for 1–2 years after complete remission, and longer for partial remission. The present work addresses whether a repeat kidney biopsy might be informative in deciding who should continue immunosuppression after complete or partial remission.

Methods: The practice in a large Buenos Aires nephrology unit is to repeat a kidney biopsy before finalizing the decision to withdraw or continue immunosuppression. This work reports on a cohort of 25 Hispanic patients that had two or more kidney biopsies, the last occurring after at least 24 months of clinically quiescent disease.

Results: Despite normalization of serum creatinine and reduction of proteinuria to <500 mg/d, 30% of patients still had significant activity at the last biopsy.
Conversely, 60% of patients with ongoing proteinuria (500–1000 mg/d), or stable but abnormal serum creatinine, had no activity by biopsy. Univariate association analyses demonstrated that improvement in the activity index (AI) of the last biopsy was associated with choice of induction therapy (cyclophosphamide or mycophenolate), improvement in serum creatinina over the first six months of treatment, and improvement in complement component C4. By multivariate regression analyses, two AI prediction models emerged. Cyclophosphamide plus change in serum creatinine or cyclophosphamide plus change in C4 accounted for 50% of the improvement in AI.

Conclusion: These data suggest that a repeat biopsy may be useful in making the decision to withdraw or continue maintenance immunosuppression.
Funding: This research was supported by the Ohio State University Nephrology Division’s Lupus Research and Education Fund. Dr. Alvarado is supported by a Biogen Idec Clinical Research Fellowship.


Experta invitada:
Dra. Mercedes García
HIGA San Martin, La Plata, Argentina

Comentario: El estudio publicado por Alvarado y colaboradores en la revista LUPUS, de enero 2014, presenta como objetivo primario evaluar si la biopsia renal repetida a pacientes con nefropatía lupica durante el período de tratamiento de mantenimiento provee información que pueda influenciar las decisiones terapéuticas en pacientes con NL clínicamente inactiva. También analizaron factores predictores de los cambios histológicos encontrados en esta etapa del tratamiento.

Metodología: En un estudio retrospectivo no randomizado, incluyen 25 pacientes con NL asistidos en un mismo centro que tuvieran dos o más biopsias renales. La primer biopsia fue realizada al diagnostico de la nefropatía, la segunda después de 6 meses del inicio de tratamiento, la tercera después de al menos 42 meses de del tratamiento y de por lo menos 24 meses de inactividad clínica.

Tratamiento de inducción: durante los primeros 6 meses 16 pacientes recibieron 1gr. de Ciclofosfamida intravenosa mensual por un total de 6 dosis y los 9 restantes fueron tratados con Mofetil Micofenolato 2.4 ±0.6 gr vía oral/día.

En el mantenimiento 12/16 que recibieron Ciclofosfamida continuaron con micofenolato 2±0.3 gr día y 4 con azatioprina 125±25mg/día.

Los que fueron tratados con MFM en la inducción continuaron con igual tratamiento en una dosis de 2±0.3gr/día.

Evaluación clínica: consideraron clínicamente inactivos a los pacientes sin manifestaciones extra renales de Lupus, sedimento urinario con menos de 5 eritrocitos o leucocitos por campo, ausencia de cilindruria, complemento normal, anticuerpos anti DNA negativo, creatinina normal y proteinuria estable, por lo menos por los últimos 24 meses.

Respuesta renal completa incluyó creatinina normal y proteinuria < de 500mg/24 hs. Respuesta parcial incluyó una creatinina no mayor del 25% del valor basal y proteinuria ≥500 e ≤ 1000 mg/24hs.

Los pacientes tuvieron buena respuesta clínica, no requirieron cambios de terapia y ningún paciente evoluciono a la insuficiencia renal. Después de la tercer biopsia el tratamiento fue suspendido en el 36% de pacientes y mantenido en los restantes.

Los índices de actividad cayeron en cada biopsia pero no llegaron a 0 en la tercera y los índices medios de cronicidad aumentaron entre la primer y segunda biopsia, estabilizándose luego entre la segunda y tercera.

En la tercer biopsia entre los pacientes considerados respondedores completos el 56% tenían todavía índices de actividad > que 0 y 31% tenía un índice ≥ de 2.

Entre los pacientes con proteinuria residual el 63% tenía un índice de actividad de 0. Los que tenían una respuesta clínica completa en el 63% mostraron un índice de cronicidad ≥4.

En el análisis univariado la mejoría en la creatinina en los primeros 6 meses y el aumento de C4 entre la primera y tercer biopsia correlaciono significativamente con la mejoría en los índices de actividad entre biopsias 1 y 3. La mejoría promedio fue mayor en quienes recibieron ciclofosfamida en la etapa de inducción. Ninguna variable clínica o de tratamiento correlaciono con los índices de cronicidad en la biopsia 3.

En el análisis de variables múltiples la terapia inicial con ciclofosfamida fue un predictor independiente de mejoría en los índices de actividad. Por cada mg/dl de aumento del C4 los índices de actividad caerían 0.28 unidades y por cada mg/dl de descenso de la creatinina sérica habría un descenso de actividad de 6.2 unidades.

Los autores concluyen que la nefritis lupica puede persistir activa después de años de tratamiento inmunosupresor y quiescencia clínica y que la cronicidad ocurre rápidamente.

Plantean el concepto de que los pacientes pueden cursar con buena evolución a pesar de algún grado de inflamación tisular residual.

La biopsia renal repetida puede facilitar la decisión de suspensión de la inmunosupresión en el mantenimiento a largo plazo. La elección del tratamiento en la inducción puede impactar en la inflamación renal aunque este resultado consideran que puede estar influenciado por factores étnicos y también relacionados con la adherencia al tratamiento.

La mejoría de valores de creatinina serico pueden implicar mejoría en la actividad pero con los presentes resultados consideran que aun no son suficientes para reemplazar a la biopsia renal repetida.

Fortaleza del estudio
1) Los autores presentan el seguimiento clínico e histológico de pacientes con nefropatía lupica durante un período no menor a 42 meses.
2) Las biopsia fueron analizadas por el mismo nefro-patólogo.

Limitaciones:
1. Los autores no describen las clases histológicas sino los grados de actividad y/o cronicidad de las mismas.
2. Si bien el número de glomérulos por biopsia es suficientemente importantes también es un tema que consideran los mismos autores que la biopsia por punción puede subestimar la lesión tisular.
3. No aclaran en ningún punto como se definió que pacientes recibirían uno u otro tratamiento ya que no fue randomizado.
4. Se sacan conclusiones sobre la influencia del tratamiento inicial a pesar de la diferencia numérica (16 con ciclofosfamida vs. 9 con Mofetil micofenolato).
5. No describen el tiempo de retraso en el inicio de tratamiento desde el diagnostico clínico.
6. Aparentemente no recibían tratamiento con antipalúdicos ya que no son descriptos.

En conclusión:
La demostración histológica de algún grado de actividad o cronicidad independientemente de la clínica es importante como planteo para rever los tiempos de tratamiento. La metodología del estudio no permite aun obtener datos concluyentes.


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