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Título: "Procalcitonin Is a Specific Marker for Detecting Bacterial Infection in Patients with Rheumatoid Arthritis".

Autores: Hiroe Sato, Naohito Tanabe, Akira Murasawa, Yasuhiro Otaki, Takehito Sakai, Toshiaki Sugaya, Satoshi Ito, Hiroshi Otani, Asami Abe, Hajime Ishikawa, Kiyoshi Nakazono, Takeshi Kuroda, Masaaki Nakano, and Ichiei Narita.

J Rheumatol 2012;39:1517–23
doi:10.3899/jrheum.111601

Clic aquí para acceder al artículo completo.

ABSTRACT

Objective.
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease accompanied by many complications, and serious infections are associated with many of the advanced therapeutics used to treat it. We assessed serum procalcitonin (PCT) levels to distinguish bacterial infection from other complications in patients with RA.

Methods.
One hundred eighteen patients experiencing an RA flare, noninfectious complication of RA or its treatment, nonbacterial infection, or bacterial infection were studied. Serum PCT concentrations were determined with a chemiluminescent enzyme immunoassay.

Results.
All patients experiencing an RA flare showed negative PCT levels (≤ 0.1 ng/ml; n = 18). The PCT level was higher in the bacterial infection group (25.8% had levels ≥ 0.5 ng/ml) than in the other 3 groups (0.0–4.3% had levels ≥ 0.5 ng/ml) and the difference was significant among groups (p = 0.003). Conversely, no statistically significant difference was observed among the groups with C-reactive protein (CRP) concentration ≥ 0.3 mg/dl (p = 0.513), white blood cell (WBC) count > 8500/mm3 (p = 0.053), or erythrocyte sedimentation rate (ESR) > 15 mm/h (p = 0.328). The OR of high PCT level (≥ 0.5 ng/ml) for detection of bacterial infection was 19.13 (95% CI 2.44–149.78, p = 0.005). Specificity and positive likelihood ratio of PCT ≥ 0.5 ng/ml were highest (98.2% and 14.33, respectively) for detection of bacterial infection, although the sensitivity was low (25.8%).

Conclusion.
Serum PCT level is a more specific marker for detection of bacterial infection than either CRP, ESR, or WBC count in patients with RA. High PCT levels (≥ 0.5 ng/ml) strongly suggest bacterial infection. However, PCT < 0.5 ng/ml, even if < 0.2 ng/ml, does not rule out bacterial infection and physicians should treat appropriately.

J Rheumatol 2012;39:1517–23
doi:10.3899/jrheum.111601


Experto invitado:
Dr. Amadeo Esposto

Las infecciones son una de las causas más frecuentes de morbi-mortalidad en las colagenopatías.

Su frecuencia en las diversas entidades reumáticas es variable y dependiente del estado neto de inmunosupresión del paciente, es decir de la suma de defectos inmunológicos inherentes a cada entidad y a los adquiridos en especial durante los tratamientos inmunosupresores.

Antecedentes del tema: La similitud de la signo-sintomatología de los episodios infecciosos con los de los brotes de la enfermedad convierten en un verdadero desafío el poder discriminar uno del otro y de esa capacidad, muchas veces, depende la vida del paciente.

Esta encrucijada diagnóstica se presenta no solo en enfermedades reumáticas sino también en los pacientes críticos en especial inmunocomprometidos febriles.

¿La fiebre es producto de un cuadro infeccioso o es parte del curso natural de la enfermedad de base?

Es así que desde hace décadas se buscan afanosamente marcadores biológicos que puedan ayudar en esta crucial decisión.

Los más utilizados han sido los reactantes de fase aguda en especial la eritrosedimentación (ERS) y la proteína C reactiva (PCR).

Ambas se han demostrado de poca utilidad para esa finalidad por su alta sensibilidad pero baja especificidad.

En los últimos años se ha obtenido una considerable y rica experiencia con el uso de la determinación de otro reactante de fase aguda: la procalcitonina (PCT) y más recientemente con la determinación de la proteína fagocítica específica S100A8/A9.

LA PCT es una proteína con 116 aminoácidos con un peso de 13 kDa, precursora de la síntesis de calcitonina (péptido regulador de la homeostasis del calcio). Es sintetizada normalmente en cantidades pequeñas por las células C de la glándula tiroides (niveles sanguíneos casi indetectables) pero en determinadas situaciones (como en la infecciones) puede ser sintetizada en el pulmón, hígado, bazo, tejido graso, etc. y volcarse al torrente sanguíneo en cantidades significativas.

Para producirse, se requiere la activación del gen CALC-I que se encuentra ampliamente distribuido por los tejidos enunciados. Esta activación puede hacerse a través de toxinas microbianas o por mediadores celulares o humorales del huésped.

Su función en los cuadros infecciosos sería la de un mediador que amplifica la respuesta inflamatoria producida por los lipopolisacáridos, TNF-α e interferón γ, y cuya persistencia en sangre, experimentalmente, se ha demostrado que posee un efecto deletéreo que aumenta la mortalidad.

Interesantemente, los niveles séricos de PCT, en líneas generales, no se elevan en los individuos sanos y solo lo hacen mínimamente en los cuadros neoplásicos, autoinmunes, infecciones virales y en infecciones bacterianas localizadas.

Es así como se ha utilizado en una variada gama de situaciones clínicas como biomarcador que ayude a identificar especialmente infecciones bacterianas, si bien puede elevarse en determinadas infecciones fúngicas y parasitarias (paludismo, p ej).

La PCT fue realizada por primera vez en 1993 con el objetivo de diferenciar las meningitis bacterianas de las de origen viral en niños.

La sensibilidad y especificidad depende del nivel de corte utilizado y la disminución de los valores durante la evolución del proceso predice buena evolución.

Se ha demostrado, habitualmente, claramente superior a la proteína C reactiva en estas situaciones críticas.

Se ha demostrado como un útil biomarcador para el diagnóstico precoz de sepsis en pacientes críticamente enfermos diferenciándolo del síndrome de respuesta inflamatoria inespecífica y de procesos no infecciosos.

También en artritis séptica y osteomielitis; neutropenia y fiebre; neumonías; trasplante de médula ósea, etc.

En la mayoría de los estudios se ha demostrado como un biomarcador mas específico que sensible (0.90 vs 0.60-0.70) con bajo valor predictivo negativo y alto valor predictivo positivo.

Las enfermedades autoinmunes no han quedado excluidas de la evaluación del comportamiento de la PCT.

El dosaje de PCT en estas enfermedades ha tenido similares rendimientos excepto en las vasculitis donde se pueden detectar valores elevados de PCT como expresión de actividad de la enfermedad sin infección concomitante (vasculitis asociadas a ANCA, Síndrome de Goodpasture; poliangeítis granulomatos y enfermedad de Still del adulto).

Esto se debería la liberación de citoquinas pro-inflamatorias (IL-6 y TNF) con la producción de un cuadro febril, sepsis-símil y aumento de la producción de PCT.

Recientemente se ha realizado una revisión sistemática de PCT en enfermedades autoinmunes ya bien como único biomarcador o en comparación con PCR demostrándose mucho mas específico pero menos sensible que PCR.

Los resultados fueron los siguientes: especificidad para PCT fue de 0,90 (IC 95% 0.85-0.93) y 0,56 (IC 95% 0,25-0,83) para PCR. El VPP fue para PCT de 7.28 (IC 95% 5,10-10,38) y el VPN fue de 0,28 (IC 95% 0.18-0.40). Su alto VPP califica al dosaje de PCT como un test útil para la confirmación del diagnóstico de infección pero su bajo VPN reduce su utilidad para descartar la infección. No se observó interferencia del tratamiento en los niveles de PCT incluidos los biológicos.

Con respecto a artritis reumatoidea los estudios disponibles son escasos.

El trabajo remitido para su análisis es, quizás, uno de los más importantes publicados a la fecha en este sentido.

Comentarios:
Es un estudio prospectivo sobre 118 pacientes con AR dividido en cuatro grupos: 1.- pacientes con brote de AR (18 pacientes); 2.- complicaciones no infecciosas de AR o su tratamiento (23 pacientes); 3.- AR con infecciones no bacterianas (viral, fúngicas incluyendo P. jiroveci [15 pacientes]) y 4.- pacientes con AR e infecciones bacterianas (62 pacientes).

El diagnóstico de infección se basó en el análisis de los cultivos; imágenes y respuesta a antibióticos quedando a criterio de los clínicos el arribar al diagnóstico de proceso infeccioso en base a la evaluación de dichos parámetros.

El objetivo del estudio era demostrar que los niveles de PCT al ingreso podrían predecir del diagnóstico final de infección bacteriana. Los valores de PCT no eran conocidos por el clínico a cargo. La metodología utilizada fue enzimo inmunoensayo por quimioluminiscencia tomándose dos líneas de corte: ≥ 0.2 ng/ml (considerado el primer valor positivo para el método) y ≥ 0.5 ng/ml (valor de corte tomado en sepsis).

Fueron analizados otros biomarcadores (ERS; PCR y leucocitos) con sus propios niveles de corte.

La distribución de las características epidemiológicas de la población estudiada fue homogénea.

Ningún paciente con brote de la enfermedad reumática presentó valores de PCT > 0.2 ng/ml.

De los 62 pacientes con cuadros infecciosos solo 22 fueron diagnosticados en base a cultivos positivos; en 27 casos el diagnóstico se hizo basado en imágenes “típicas” y en los 13 casos restantes por el cuadro clínico y respuesta al tratamiento antimicrobiano.

Cuando el grupo total de pacientes fue analizado, los niveles de PCT entre ≥ 0.2 y ≥ 0.5 ng/ml se asoció significativamente con infecciones bacterianas con un OR para PCT > 0.5 ng/ml muy alto (OR19.3) pero con una sensibilidad baja (25.8%); especificidad alta (98.2%) y VPP del 94.1%. Solo hubo un caso falso positivo.

Si se toma el valor de corte mas bajo para PCT la sensibilidad aún continua baja (33.9%).

También el valor de leucocitos > 8.500 mm3 se asoció estadísticamente con infecciones con un OR mucho más bajo que PCT (OR 2.80) pero no logró identificar 3 pacientes con infecciones por lo cual la performance del recuento leucocitario fue claramente inferior a PCT.

Asociando ambas variables (leucocitosis y PCT elevada) no mejora la performance de los obtenidos con valores de PCT > 0,5 ng/ml.

Cuando se analiza el comportamiento de estos marcadores en infecciones definidas estrictamente (cultivos e imágenes) se mantiene la asociación estadísticamente significativa entre infecciones con PCT y recuento de leucocitos pero los OR bajan considerablemente. La superioridad de PCT sobre los otros marcadores persiste a pesar que en cinco pacientes con valores de PCT altos fueron falsos positivos.

En los 10 pacientes que utilizaban biológicos (anti-TNF y anti-IL-6) los porcentajes de positividad de PCT no se modificaron.

En el grupo total se detectaron pacientes con AR infectados y valores de PCT < 0.2 ng/ml. Algunos de estos pacientes con PCT bajos e infectados presentaron valores de leucocitos > 8500 mm3 por lo que debe, igualmente, sospechar la posibilidad de infección en pacientes con AR y estos valores de glóbulos bajos pero con una neta especificidad menor que la PCT aún tomando el valor mas bajo de > 0.2 ng/ml.

Virtudes del estudio:
1. Es un estudio prospectivo.
2. Se confirma el valor de la PCT como una herramienta útil para detectar infecciones bacterianas con compromiso sistémico en poblaciones de pacientes con Artritis Reumatoidea.
3. Alta especificidad y VPP.
4. Valores por encima de los niveles de corte altos indican la necesidad de sospechar que el cuadro es infeccioso y obrar en consecuencia.

Limitaciones:
1. Pocos pacientes en los cuatro grupos en que fueron divididos.
2. La escasa cantidad de episodios infecciosos documentados bacteriológicamente (35%) es una gran limitante en la valoración de este estudio.
3. La sensibilidad del método resultó baja.

Conclusión:
En síntesis, este trabajo ratifica la mayor especificidad de la PCT sobre el resto de marcadores analizados para detectar infecciones bacterianas en pacientes con AR, pero con una sensibilidad más baja que en otros estudios.

Su positividad, con nivel de corte > 0.5 ng/ml, tuvo pocos falsos positivos y sugiere la necesidad de empezar rápidamente tratamiento antiinfeccioso.

Pero su negatividad por debajo de niveles de 2 ng/ml no excluye la posibilidad de un evento infeccioso.

A pesar de los notables avances acontecidos en la medicina en las últimas décadas todavía el criterio clínico debe guiar las conductas médicas si bien estas herramientas permiten hacerlo con un grado mayor de precisión.


Texto completo:
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